Síndromes genéticas associadas a atraso no desenvolvimento - Parte 2 de 13 - Síndrome de Prader-Willi

Genética:

- Correlações genótipo-fenótipo:
Deleções tipo I: mais compulsões, pobre habilidades adaptativas, QI mais baixo e rendimento acadêmico mais baixo.
- 75% de microdeleções no cromossomo paterno 15q11.2-q13.
- 20% de dissomia uniparental materna do cromossomo 15.
- <5% defeito de imprinting central em 15q11.2-q13.
- Risco de recorrência é geralmente 1%, a não ser que a criança receba o defeito mutante de imprinting central do pai carreador (50% de risco de recorrência; muito raro).

Achados médicos associados:

- Pré-natal: hipotonia, redução da movimentação feral, posição fetal anormal
- Infância: hipotonia, sucção débil
- Baixa estatura - pode melhorar com HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
- Obesidade central e hiperfagia severa
- Risco aumentado para diabetes
- Insuficiência hipotalâmica
- Deficiência de GH, maior risco de hipotireoidismo
- Desenvolvimento puberal anormal
- Maior risco de insuficiência adrenal central
- Estrabismo, miopia, hipermetropia
- Apnéia do sono central e obstrutiva
- Hipoplasia do esmalte e saliva atípica
- Escoliose
- hipotonia muscular
- Osteopenia, osteoporose
- Risco aumentado de morte associada a doenças febris; principalmente pneumonia

Desenvolvimento esperado:

- Atraso motor

- Sentar aos 12 meses; Andar aos 24 meses
- Coordenação prejudicada
- Atraso de linguagem
- Atraso intelectual leve
- QI médio 60-70
- Prejuízo relativo em matemática, processamento de sequenciação, memória de curto prazo
- Boa habilidade visuoespacial, leitura – bom em desafios de quebra-cabeças e caça-palavras
- Hiperfagia compulsiva
- Fenótipo comportamental típico
- Crises de birra, teimosia, TDAH, comportamento manipulador, compulsividade, beliscões.
- Incidência aumentada de psicose.
- Tolerância aumentada à dor.

Diagnóstico diferencial:

Síndromes com obesidade severa e atraso no desenvolvimento intelectual. Em um subtipo de síndrome do X Frágil os homens podem ter obesidade de início precoce.

Recomendações:

- Risco aumentado de morte por doença febril; particularmente pneumonia
- Tratamento com hormônio do crescimento por endocrinopediatra
- Estudo do sono e avaliação com otorrino antes de iniciar o hormônio do crescimento
- Manejo agressivo do peso
- Restrição calórica

Informações adicionais:

Página do faceboook Prader Willi Brasil

Síndromes genéticas associadas a atraso no desenvolvimento - Parte 1 de 13 - Síndrome do X Frágil

Objetivos:

- Reconhecer os achados mais comuns nas síndromes genéticas associadas a atraso no desenvolvimento.
- Tornar-se familiar com problemas médicos associados a essas síndromes e seus prognósticos de comportamentais e de desenvolvimento.
- Familiarizar-se com o aconselhamento genético para essas síndromes.

Síndromes:
1 - Síndrome do X Frágil
2 - Prader-Willi
3 - Angelman
4 - Beckwith-Wiedemann
5 - Deleção do cromossomo 22q11.2 (Síndrome de DiGeorge/Velo-Cardio-Facial)
6 - Turner
7 - Noonan
8 - Klinefelter
9 - Neurofibromatose
10 - Esclerose Tuberosa
11 - Acondroplasia
12 - Williams
13 - Doença de Wilson

1 - Síndrome do X Frágil

Genética:

- PCR/Southern blot: Número de trinucleotídeos CGG repetidos no gene FMR1

• Normal: 5-44   
• Intermediário “zona cinza”: 45-54
• Carreador da premutação: 55-200   
• Mutação completa: >200

- Antecipação genética: O carreador da premutação materna transmite um alelo instável do FMR1 à prole. A premutação se expande até a mutação completa de > 200 repetições de CGG.

- Mutação completa leva a hipermetilação do traço expandido CGG. silenciando o gene FMR1 com consequente redução/ausência da proteína codificada pelo FMR1 levando a atraso cognitivo.

- Frequência estimada de mulheres carreadoras da premutação nos EUA 1:178.

- Obter uma amostra de DNA para estudo se o diagnóstico for baseado apenas em estudo citogenético para Xq28 frágil.

- O aconselhamento genético é complexo pois não segue o padrão de herança ligado ao X usual.

Achados médicos associados:

- Discreto crescimento acima do normal
- Discreta macrocefalia (relativa ao tamanho do perímetro cefálico familiar)
- Problemas alimentares; cólicas
- 20% de epilepsia
- Estrabismo, hipermetropia
- Otite média e sinusite recorrente
- Prolapso de válvula mitral
- Macroorquidismo (80-90%) – identificado na puberdade
- Hiperlaxitude articular – pé plano
- Deformidade peitoral ocasional
- Face longa, testa alta, palato arqueado, orelhas proeminentes, apinhamento dentário

Prognóstico de desenvolvimento:

- Leve atraso do desenvolvimento motor é comum
- Hipotonia, hiperextensibilidade
- Problemas de integração sensorial e irritabilidade podem ser notados
- Lactentes podem ter cólica e ser irritáveis
- Atrasos de linguagem; discurso confuso
- Estereotipias e outros comportamentos autísticos
- Pobre contato ocular, ansiedade social
- Atraso intelectual
- QI médio de 41 para homens adultos totalmente afetados
- QI médio de 88 para homens com alto funcionamento
- QI médio entre 70-84 para mulheres com mutação completa
- Hiperatividade é comum e piora com a idade
- Enurese é comum
- Mulheres carreadoras podem ser afetadas

Recomendações:

- Ecocardiograma
- Avaliação do desenvolvimento/Apoio escolar

Diagnóstico diferencial:

- Atraso intelectual inespecífico
- Autismo, Atraso escolar severo associado ou não à TDAH
- Várias desordens ligadas ao X com atraso intelectual.
- Síndrome de Sotos (Gigantismo Cerebral): Síndrome com crescimento exagerado e achados como macrocefalia, testa ampla, queixo proeminente, incoordenação e atraso intelectual associado a dificuldades comportamentais.

Mais informações:

Associação X Frágil do Brasil

O que é exoma?

Para entender o que é o exoma antes temos que revisar rapidamente alguns conceitos básicos.

De onde vêm nossas informações genéticas?

As nossas informações genéticas estão codificadas em moléculas complexas chamadas ácidos nucléicos. Existem dois tipos de ácidos nucléicos: o DNA e o RNA.  Eles são formados por três constituintes: ácido fosfórico, pentoses e bases nitrogenadas. Estas últimas são representadas pelas letras A, T, G, C, respectivamente, adenina, timina, guanina e citosina. Uma longa sequência de bases nitrogenadas forma o gene.

O que é o gene e o que ele faz?

O gene é o segmento de DNA que é capaz de produzir uma cadeia de polipeptídeos. As cadeias de polipeptídeos podem ser de vários tipos. Podem ser enzimas que fazem parte de uma cascata metabólica complexa, proteínas da superfície da membrana celular ou até um pedaço de uma molécula maior como a hemoglobina, por exemplo. Existem milhões de tipos diferentes de cadeias de polipeptídeos formados a partir dos genes.

A parte do gene capaz de codificar uma cadeia de polipeptídeos chama-se éxon. A parte que intercala os seguimentos codificadores chama-se íntron. O íntron não codifica nenhum tipo de molécula.

Toda a nossa sequência genética, ou seja, todos os ácidos nucléicos são o que chamamos de genoma, isto é, a soma de nossos éxons e íntrons. Ou seja, sequenciar o genoma (whole genome sequence) nada mais é do que estudar a parte codificante de proteínas (éxons) e não codificante (íntrons).

Acontece que avaliar a parte não codificante, em geral, não nos ajuda no entendimento das doenças.

Os éxons constituem de 1 a 3 % de nosso genoma. Sendo assim, é mais fácil sequenciar somente os éxons comparado a sequenciar tudo.

O exoma é o sequenciamento genético dos éxons de um indivíduo.

O exoma é capaz de identificar uma mutação que pode explicar a causa de uma doença genética.